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中科院上海藥物所甘勇研究員團隊在克服腫瘤遞藥多重屏障上取得新進展
2019-11-09  來源:高分子科技

  2019年11月1日,Nano Letters雜志以“Cancer-Cell-Membrane-Coated Nanoparticles with a Yolk-Shell Structure Augment Cancer Chemotherapy”為題,在線報道了中科院上海藥物研究所的最新研究成果。

  疾病治療中,僅依賴藥物分子在體內的自由擴散會導致藥物體內分布不均且產生的療效十分有限,需要借助載體才能實現高效輸運。對于腫瘤治療而言,載藥納米粒的體內輸運過程十分復雜,若想到達靶部位實現良好的抗腫瘤效果,必須克服體內一系列生理屏障,包括血液循環、腫瘤部位蓄積、腫瘤組織穿透、癌細胞攝取以及細胞內藥物釋放等。同時也應注意到現階段很多化療藥物都是基因毒性藥物,需要到達細胞內的特定細胞器——細胞核才能發揮治療作用。因此,將藥物高效遞送至細胞核對于提高基因毒性化療藥物的治療效果至關重要。

圖1. 癌細胞膜包被的蛋黃殼納米載體的制備示意圖。

  針對克服腫瘤遞藥的多重生理屏障,前期研究中,中國科學院上海藥物研究所甘勇研究員及合作團隊結合超高分辨顯微鏡和分子動力學模擬技術,發現剛度適中的納米粒具有適宜的形變能力,易于形變為棒狀或橢球狀,有利于穿越腫瘤間質生物凝膠,提高遞藥效率。

圖2. 蛋黃殼載體在腫瘤間質中的運動(A)、FRET效應驗證其膜融合入胞(B)、快速的胞內轉運(C)、載體的細胞內定位(D)以及所載藥物(阿霉素)的細胞內定位(E)。

  啟發于包膜病毒可與宿主細胞發生膜融合,釋放內部核衣殼結構進入細胞質并最終錨定在核孔周圍釋放核酸分子進入細胞核的高效侵襲途徑,科研人員在現有的癌細胞包被型載體的基礎上進行了載體結構的創新,設計了一種癌細胞膜包被的蛋黃殼納米載體,并包載基因毒性藥物阿霉素和中科院上海藥物研究所自主研制的PARP抑制劑美呋派瑞(mefuparib hydrochloride,抑制基因修復)。研究發現該載體具有一般癌細胞包裹納米載體所共有的免疫逃逸和腫瘤靶向作用,同時適中的剛性使其在腫瘤間質中可形變為橢球狀從而加速其在腫瘤組織內的穿透。值得注意的是,該蛋黃殼載體還可模擬包膜病毒的侵襲途徑,即通過膜融合入胞,釋放內部核心進入細胞質,該“蛋黃”可在胞漿中快速運動并聚集于核周,實現藥物高效協同入核,最終提高抗腫瘤效果。這些發現將有助于科學家們進一步開發能夠克服遞藥多重屏障的高效藥物載體。

圖3. 蛋黃殼載體克服腫瘤遞藥多重生理屏障的體內轉運過程。

  該研究工作是在甘勇研究員的指導下,由研究生聶迪代卓和上海中醫藥大學本科生李佳霖等人協作完成,同時也得到了國家自然科學基金和中科院戰略性先導科技專項的資助。

  論文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.9b03817

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(責任編輯:xu)
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